小细胞肺癌治疗后浪来袭，安进/百济 CD3/DLL3 双抗国内启动 III 期临床

　　前不久，安进/百济 CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab 在国内启动一项 III 期临床(登记号：CTR20232049)。

　　这是一项在接受含铂一线化疗后的复发性小细胞肺癌受试者中比较 Tarlatamab 与标准疗法的随机、开放性 III 期 DeLLphi-304 研究。在国内，Tarlatamab 早在 2018 年就已首次获批临床，针对小细胞肺癌(受理号：JXSL1800031)，此后，于今年 5 月 24 日，再次获批临床，拟用于接受含铂一线化疗后的复发性小细胞肺癌受试者(受理号：JXSL2300054)。

　　小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性、高级别的神经内分泌癌(NEC)，每年占癌症诊断的13%–15%。被诊断为小细胞肺癌的患者预后很差，5年生存率从局限性疾病的27%到转移性疾病的3%不等。大多数患者无法通过现有的治疗手段实现长期疾病控制。

　　虽然小细胞肺癌的全身治疗方案除了放化疗外，还有免疫治疗、抗血管生成治疗等，但令人遗憾的是，小细胞肺癌的突变率非常低，截止目前为止，几乎没有靶向药可以使用。因此人们称它为一种被靶向治疗时代遗忘的肺癌。

　　研究发现，DLL3在小细胞肺癌中高表达(约85%)，而在正常组织中很少表达，另外，DLL3与肿瘤的进展相关，也与临床预后较差相关，这使得DLL3成为了小细胞肺癌靶向治疗中具有巨大潜力的靶点之一。

多赛道进击小细胞肺癌

DLL3靶向药物“破局者”

　　目前，小细胞肺癌的一线SOC治疗是以铂为基础的化疗，同时对局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)患者进行放疗，然后对出现完全缓解的患者进行预防性颅骨照射，以及对广泛期SCLC(ES-SCLC)患者使用PD-L1抑制剂联合化疗。拓扑替康是20多年来唯一被批准用于SCLC二线治疗的药物，直到2020年，一种RNA聚合酶抑制剂lurbinectedin被加速批准用于治疗复发性SCLC。目前的治疗效果改善有限，一线化疗后几乎不可避免地出现耐药性和复发，这推动了对更有效治疗方法的不断探索。

　　Delta样配体3(DLL3)是一种Notch抑制性配体，是一种SCLC非常有吸引力的治疗靶点，因为它在SCLC细胞表面过表达，而在正常细胞上几乎没有表达。目前正在开发几种DLL3靶向疗法用于治疗小细胞肺癌和其他神经内分泌癌，包括抗体偶联药物(ADC)、T细胞结合器(TCE)和嵌合抗原受体(CAR)疗法。

　　针对 SCLC，相关 I 期临床试验结果已于今年 1 月发表在临床肿瘤学期刊上，并引起业内人士广泛关注。

　　这是一项国际多中心、开放标签 I 期临床研究(登记号：NCT03319940)，旨在评估 Tarlatamab(AMG757) 用于复发或难治性 SCLC 安全性、耐受性以及疗效。

　　该研究入组了剂量探索队列(73 例患者)和剂量扩展队列(34 例患者)，这些患者既往接受过中位 2 线治疗，其中 49.5% 患者接受过抗 PD-1/L1 抑制剂治疗。

　　结果显示，ORR 为 23.4%，包含 2 例 CR 和 23 例 PR，mDoR 为 12.3 个月，DCR 为51.4%，mPFS 和 mOS 分别为 3.7个月和 13.2 个月。在安全性方面，任意级别 TRAE 发生率为 90.7%，≥3级 TRAE 发生率为30.8%;最常见的 TRAE 为细胞因子释放综合征(CRS);未达到最大耐受量。

　　而在 2023 ASCO 会上，则公布了该项临床研究 Tarlatamab 根据基线脑转移(BM)情况进行安全性和疗效评估数据(摘要号：8582)，表明 Tarlatamab 在 ES-SCLC 患者中，无论是否存在 BM，都具有令人鼓舞的疗效和安全性。

安进/百济全球肿瘤战略合作

新靶点DLL3 3期研究已启动

　　安进/百济CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab 在国内启动一项III 期临床(登记号：CTR20232049)。Tarlatamab/AMG757是安进/百济合作开发的一款靶向 DLL3 和 CD3 的first-in-class双特异性 T 细胞衔接蛋白(BiTE)。该研究为一项在接受含铂一线化疗后的复发性小细胞肺癌受试者中比较 Tarlatamab单药与标准疗法的随机III 期 DeLLphi-304 研究。ClinicalTrials.gov 上公布了该项研究(登记号：NCT05740566)。

　　该研究已经在2023.5月启动，预计2025年7月初步完成。

　　Delta样蛋白3(DLL3)是一种在SCLC中高表达的NOTCH信号通路的抑制剂，但在正常成人组织中表达得很少。

　　DLL3在SCLC肿瘤细胞表面特异性表达。在一项63例SCLC患者的研究中，免疫组化(IHC)发现52例(83%)患者肿瘤样本DLL3表达阳性，20例(32%)患者肿瘤样本DLL3高表达(至少50%的癌细胞呈阳性)。

　　目前针对DLL3靶点有ADC药物、双抗、CAR T药物等。

　　总体而言，超过80%的SCLC肿瘤表达DLL3 mRNA和蛋白，并且通过免疫组化观察到DLL3的细胞质和膜染色在肿瘤细胞中具有高度的同质性。相比之下，只有少数正常细胞类型表达DLL3(如神经元、胰岛细胞和垂体细胞)，且DLL3仅在细胞质中表达。最近的研究报道DLL3也在其他神经内分泌来源的肿瘤类型，包括黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和神经内分泌肺肿瘤。

　　随着新靶点的不断发现和新药物的不停探索，DLL3是目前SCLC和其他NETs非常有前景的治疗靶点，DLL3靶向的TCE在复发/难治性小细胞肺癌患者的早期临床研究中显示出令人鼓舞的初步疗效和安全性。而DLL3靶向ADC仍需要优化来提高治疗指数，包括优化给药、治疗间隔、治疗持续时间、连接子设计和毒素。尽管存在许多挑战，但DLL3靶向药物的临床数据已经为转移性小细胞肺癌患者带来了新的希望。

　　近年来的免疫治疗迅猛发展，国内已有4种免疫治疗方案可以选择，早已改变小细胞肺癌过去以化疗为主的治疗格局。相信小细胞肺癌患者在不久的将来不仅拥有更多的选择，也会迎来越来越多好的治疗方法和药物。

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